Günün Digest'i

Derin öğrenme ile rutin BT görüntülerinden timusun fonksiyonel sağlığı ölçüldü. NLST (n=25,031) ve Framingham kohortlarında yüksek timüs sağlığı; tüm nedenlere bağlı mortalite, akciğer kanseri insidansı ve kardiyovasküler mortaliteyle bağımsız olarak ilişkiliydi. Sigara, obezite ve fiziksel aktivite timüs sağlığını etkileyen değiştirilebilir faktörler olarak saptandı.

3.476 immün kontrol noktası inhibitörü alan kanserde timüs sağlığı, PD-L1 ve tümör mutasyon yükünden bağımsız olarak immünoterapi yanıtını öngördü. TRACERx çalışmasında timüs sağlığı TCR çeşitliliği ve TREC düzeyleriyle pozitif korelasyon gösterdi. Akciğer, melanom, meme ve renal kanser dahil birden fazla tümör tipinde sonuçlarla ilişki saptandı.

Depolarize mitokondri birikmesi → artmış proteasom aktivitesi → mitokondriyal protein yıkımı → serbest düzenleyici hem → BACH2 transkripsiyon faktörünün nükleer translokasyonunun bozulması → T hücre tükenmesi zinciri tanımlandı. FDA onaylı proteasom inhibitörü bortezomib, CAR-T üretiminde kullanıldığında tükenmeyi önleyip terapötik etkinliği artırdı.

CRISPR-Cas9 ribonükleoproteinleri zarf kaplı araçlarla, DNA donor şablonu ise AAV ile taşıyan iki-vektör sistemi geliştirilerek T hücrelerine özgü in vivo site-spesifik CAR transgeni entegrasyonu sağlandı. Hümanize fare modellerinde hematolojik ve solid malignitelerde terapötik düzeyde CAR-T hücresi in vivo üretildi.

Hücre içi GSH tükenmesi tümör büyümesini etkilemezken, tümör mikroçevresinde bol bulunan hücre dışı GSH'nin γ-glutamiltransferaz aracılığıyla yıkılması kanser hücrelerine sistein sağlıyor. Bu enzimin farmakolojik inhibisyonu sirküle eden GSH yıkımını önleyip tümör sistein düzeylerini azaltarak büyümeyi yavaşlattı.

Bağırsak mikrobiyotası intestinal epitel hücrelerini uyararak serotonin üretimini artırıyor; bu serotonin Kupffer hücrelerini uzaktan aktive ederek nanopartikülleri ve viral vektörleri karaciğerde temizliyor. Serotonin reseptörü blokajı veya diyet müdahalesi, mRNA bazlı terapilerde 5-15 kat, somaik gen düzenlemesinde ise 3 kat etkinlik artışı sağladı.

TCR-pMHC bağ ömrünü artıran 'catch-bond' sıcak noktasındaki tek aminoasit mutasyonu, fizyolojik afiniteyi korurken tümöre özgü T hücre yanıtını dramatik biçimde güçlendirdi. Mekanizma, arayüzde su moleküllerinin yeniden organizasyonuyla açıklandı. Tümörde belirgin ekspansiyon ve solid tümör eliminasyonu sağlandı.

Eritrosit plazma membranından türetilen veziküllere sarılı mitokondri, fare ve maymunlarda somatik hücrelere yüksek verimlilikle aktarıldı. DGUOK-/- (mitokondriyal DNA tükenme sendromu), NDUFS4-/- (Leigh sendromu) ve Parkinson hastalığı modellerinde kurtarıcı etki gösterildi.

İnsan nörogörüntüleme (UK Biobank) ve kemirgen modelini entegre eden çalışma, kronik ağrının depresyona evrilmesinde bifazik hipokampal yeniden yapılanma tespit etti: erken evrede paradoksal kognitif iyileşme ve hacim artışı, geç evrede DG'nin hub rolüyle mikroglia aracılı devre dengesizliği. Mikroglia modülasyonu affektif semptomları kognisyona zarar vermeksizin geri döndürdü.

KBH → indoksil sülfat birikmesi → mukozal iNOS artışı → luminal nitrat yükselmesi → E. coli nitrat solunumu ile büyüme → daha fazla indol üretimi → ağırlaşan KBH kısır döngüsü tanımlandı. iNOS inhibisyonu farelerde renal patolojiyi hafifletti. KBH hastalarından elde edilen fekal mikrobiyota, nitrat varlığında sağlıklı kontrollere göre daha fazla indol üretti.

Kırmızı floresan proteinlerin (mScarlet) flavin kofaktörüyle oluşturduğu spin-korelasyonlu radikal çiftleri, elektron spin rezonans frekansında uygulanan statik + radyofrekans manyetik alanlarla kontrol edildi. Etki hem in vitro hem de canlı C. elegans'ta oda sıcaklığında ölçüldü. Koherens süresi >4 ns olarak tahmin edildi.

Bayesian çerçevesiyle geliştirilen analitik model, sık spill-over geçmişinin pandemik sıçrama riskini öngörmediğini; tersine, bir patojenin yeni konakçıyla 'spill-over geçmişinin kısalığının' (novelty) asıl risk belirleyicisi olduğunu gösterdi. Yüksek spill-over oranında geçmiş bilginin kazancı artı geleceğe ait beklentilerle tam olarak dengeleniyor.